PD -1江湖，還能如何演繹？
如果不是新冠疫情打亂劇本，PD-1賽道原本會是新一代藥王的誕生地。2021年，PD-1/PD-L1藥物全球市場在2020年的高水準(zhǔn)基礎(chǔ)上進(jìn)一步增長，規(guī)模超過320億美元。
全球市場氣勢如虹，國內(nèi)的PD-1/PD-L1市場卻是另一番景象：從2021年下半年開始，我們看到了創(chuàng)新藥企IPO遇阻、上市新股破發(fā)、二級市場交易慘淡、一級市場融資困難、公司估值縮水…這個曾經(jīng)被認(rèn)為價值千億的賽道，其想象空間的坍塌確實令人唏噓。
PD-1賽道是否沒有了未來？并不至于如此悲觀。只是所有玩家都必須回答這樣一個問題：靠什么來競爭？國家藥監(jiān)局發(fā)布的《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》其實已經(jīng)給出了答案。藥物上市的根本目的是解決患者的需求。
不妨把視線從商業(yè)競爭和資本層面挪開，回到藥品和疾病治療本身。PD-1藥物毫無疑問已經(jīng)成為腫瘤臨床治療的中流砥柱，已上市和在研適應(yīng)癥覆蓋諸多癌種，臨床價值毋庸質(zhì)疑。PD-1的江湖競爭，最終還是要落在“臨床價值”上。
回歸臨床價值，打造臨床競爭壁壘
何為臨床價值？
對于患者而言，最大的臨床價值無疑是填補(bǔ)治療手段上的空白，帶來更長時間的生存。與此同時，更高的生活質(zhì)量也不能忽視。
對于臨床醫(yī)生而言，藥物臨床價值會體現(xiàn)在更多方面，如果用對敵作戰(zhàn)來形容，武器和彈藥（藥物有效性）只是最基本配置，彈藥裝填（藥物給藥方式）是否方便快捷、武器使用是否安全（藥物安全性和不良事件管理）、是否能應(yīng)對各類敵人（疾病覆蓋程度）等，這些性能也會影響武器的戰(zhàn)場（臨床治療）表現(xiàn)。
對于行業(yè)而言，就是要通過嚴(yán)格的臨床設(shè)計，為臨床治療不斷樹立新的高標(biāo)準(zhǔn)療法，探索此前未涉及的治療領(lǐng)域（如較早期癌癥的治療）或疾?。o藥可用），動態(tài)調(diào)整和發(fā)展新的臨床需求，促進(jìn)創(chuàng)新迭代，推動臨床治療升級。
近期，楊志敏部長在《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥審評考慮》中提到，國內(nèi)高發(fā)的肺癌、乳腺癌等已經(jīng)有突破性進(jìn)展，消化道腫瘤將是下一個突破領(lǐng)域。這一領(lǐng)域會不會成為PD-1實現(xiàn)臨床價值的新契機(jī)？
我們不妨以O(shè)藥（納武利尤單抗）為例，探究PD-1藥物在上消化道腫瘤的布局策略。
O藥策略：縱深布局消化道腫瘤
上消化道腫瘤是我國高發(fā)的特色瘤種。數(shù)據(jù)顯示，國內(nèi)胃癌和食管癌合計發(fā)病例達(dá)64.9萬，約占全球發(fā)病例的40%左右。若想競爭中國市場，必須更早更快地進(jìn)行布局。
這一領(lǐng)域也存在著巨大而未被滿足的臨床需求。以胃癌為例，是中國常年發(fā)病率排名前三的惡性腫瘤，但是臨床治療手段長期都以上市多年的化療藥物為主，晚期一線治療的進(jìn)展在過去十余年間更是寥寥無幾?？梢哉f，絕大部分胃癌患者長期以來并沒有從先進(jìn)的免疫療法中獲益。
O藥作為目前唯一在中國獲批胃癌適應(yīng)癥的PD-1藥物，對中國市場的重視程度可見一斑，在上消化道腫瘤領(lǐng)域的布局頗具前瞻性和競爭力，實現(xiàn)了所有PD-1/PD-L1在該領(lǐng)域最廣泛的III期研究成果覆蓋，建立了獨(dú)有的領(lǐng)先優(yōu)勢。
O藥在該領(lǐng)域完成布局的標(biāo)志，是其經(jīng)典的CheckMate-649/648/577系列研究。回顧這一系列研究及其結(jié)果，不難發(fā)現(xiàn)，以“臨床價值”為先的核心邏輯在其中有著清晰的體現(xiàn)：
對于患者，中國的胃癌和食管癌發(fā)病數(shù)均排在所有癌癥前列，同時面臨患者晚期比例高、治療進(jìn)展滯后等多重困境，患者預(yù)后較差。三大研究均瞄準(zhǔn)了存在迫切需求的臨床空白地帶，為患者帶來顯著更長的生存期、無病生存期等切實獲益：
- CheckMate -649/648徹底突破了晚期一線胃癌/食管鱗癌患者生存不足一年的門檻；
- CheckMate -577則針對局晚期食管癌患者接受標(biāo)準(zhǔn)nCRT+手術(shù)后pCR率低、復(fù)發(fā)率高，且無標(biāo)準(zhǔn)輔助治療的痛點(diǎn)，通過O藥輔助治療大大改善了術(shù)后生存，且對于中國高發(fā)的鱗癌患者有獲益更大的趨勢。
在此基礎(chǔ)之上，針對患者對更高生活質(zhì)量的訴求，O藥也做了更進(jìn)一步的探索。此外，傳統(tǒng)化療藥物缺乏選擇性且毒副作用相對較多，嚴(yán)重影響患者的治療體驗和治療意愿。CheckMate -648是食管鱗癌一線首個“去化療”的突破，O藥聯(lián)合Y藥（伊匹木單抗）與含化療的方案同樣取得了全人群OS的顯著獲益，有望為原先生活質(zhì)量較差的食管鱗癌患者提供副作用較小的全新選擇。
對于臨床醫(yī)生，三大研究均為全球大型III期研究，以高級別的證據(jù)為臨床決策提供了依據(jù)和信心：
- CheckMate-649/648均取得了療效“金標(biāo)準(zhǔn)”—— OS的顯著獲益；其中，CheckMate-649研究中，O藥聯(lián)合化療用于全人群中國胃癌患者，不論短期獲益（ORR：59% vs 41%；PFS：8.3 vs 5.6個月）或長期獲益（DoR：12.2 vs 5.6個月；OS：14.3 vs 10.3個月）均大幅優(yōu)于化療，且安全性良好（免疫治療相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率≤5%），為中國晚期胃癌一線患者帶來了全方位的“五星”獲益。
- CheckMate-648研究中，O+化療、O+Y兩大方案一線治療食管鱗癌，均取得了全人群顯著OS獲益；且PD-L1陽性患者獲益更大：O+化療組mOS可達(dá)15.4個月，較單純化療組提升6.3個月（HR: 0.54），這一改善幅度在目前已公布數(shù)據(jù)的同類III期研究中居首位。
- CheckMate-577實現(xiàn)了患者術(shù)后DFS（無病生存期）至翻倍，對于中國高發(fā)的食管鱗癌患者，更是能提升DFS至近30個月，且獲益經(jīng)過長期隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實。
不僅如此，CheckMate-649/648涵蓋了上消化道各腫瘤部位（胃/食管/胃食管連接部）和組織學(xué)分型（鱗癌/腺癌）的腫瘤一線治療；再加上基于CheckMate-577的全球首個食管癌輔助療法，從III期研究的角度，O藥提供了目前上消化道領(lǐng)域覆蓋面最廣的免疫治療臨床武器，幫助消化道腫瘤科醫(yī)師大大降低了臨床決策難度。
納武利尤單抗（O藥）III期研究
此外，O藥不論單藥或聯(lián)合治療安全性均可靠，幫助臨床醫(yī)生減輕不良事件管理的風(fēng)險和負(fù)擔(dān)。這在三大研究中也均有所體現(xiàn)：CheckMate-649中國亞組中，O藥聯(lián)合化療與目前國產(chǎn)PD-1在胃癌一線領(lǐng)域公開的數(shù)據(jù)相比，無免疫治療相關(guān)死亡事件報道；CheckMate-648中，O藥聯(lián)合化療安全性可控，O+Y的 3-4級不良事件發(fā)生率低于化療（32% vs 36%）；CheckMate-577中，O藥輔助治療安全可耐受，且不影響術(shù)后生活質(zhì)量。
對于行業(yè)，CheckMate-649/648具有同類研究中迄今為止最大的樣本規(guī)模（分別納入2031例、970例患者），CheckMate-577同樣納入了794例患者；三大研究均涵蓋包括中國患者在內(nèi)的多個國家人群，患者基線特征貼近真實臨床實踐，以高規(guī)格的研究設(shè)計和執(zhí)行為行業(yè)樹立了標(biāo)準(zhǔn)。
三大研究均涉及此前無人涉足、或前人挑戰(zhàn)失敗的未知領(lǐng)域，都具有絕對意義上的創(chuàng)新性（首個胃癌一線免疫療法、首個食管鱗癌一線“無化療”方案、首個食管癌輔助免疫療法），也大大提振了業(yè)界對于上消化道免疫治療的信心。
不僅如此，伴隨CheckMate-577的成功，癌癥早期治療已經(jīng)成為近年免疫療法競相追逐的新領(lǐng)域。在這一新賽道，O藥繼續(xù)扮演著積極探索者的角色，在美國已經(jīng)獲批包括食管或胃食管結(jié)合部癌（CheckMate-577）、非小細(xì)胞肺癌（CheckMate-816）和尿路上皮癌（CheckMate-274）等在內(nèi)的多個瘤種術(shù)后輔助/術(shù)前新輔助適應(yīng)癥。
總之，CheckMate-649/648/577系列研究的成功，奠定了O藥在上消化道腫瘤的巨大優(yōu)勢。這些高質(zhì)量的全球大規(guī)模III期隨機(jī)對照研究，在滿足胃癌和食管癌臨床治療需求以及凸顯O藥臨床價值的同時，也為自己樹立了牢不可破的臨床競爭壁壘。
從臨床研究走向真實世界，夯實臨床價值
每年上半年召開的CSCO指南會是中國臨床腫瘤醫(yī)學(xué)界的一大風(fēng)向標(biāo)，作為中國腫瘤醫(yī)生運(yùn)用最權(quán)威、最先進(jìn)的診療手冊，CSCO指南的推薦更新也是重點(diǎn)關(guān)注的會議內(nèi)容。
4月24日，2022 CSCO指南會剛剛落幕，O藥在此次指南中的推薦地位再一次獲得提升。如果拿歷史版本比較，可以發(fā)現(xiàn)O藥的推薦級別在幾年時間里相繼躍遷至一線治療、Ⅰ級推薦、全人群用藥。值得關(guān)注的是，食管癌的輔助治療和食管鱗癌一線治療也有望在年內(nèi)迎來NMPA批準(zhǔn)，將未批準(zhǔn)的適應(yīng)癥提前納入指南推薦，更是對其臨床價值的認(rèn)可。
指南的推薦要依據(jù)循證數(shù)據(jù)，CheckMate-649/648/577三項研究都是大型的全球Ⅲ期隨機(jī)對照研究，臨床證據(jù)級別較高，并獲得長期的生存金標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)，由此被最新指南推薦并不意外。
當(dāng)然，臨床試驗證據(jù)和指南推薦都是理論上的臨床價值體現(xiàn)，真正將臨床價值轉(zhuǎn)換成真實世界的患者獲益，藥物可及性及可負(fù)擔(dān)性也是其中最重要的影響因素。近年來，O藥的患者援助項目不斷升級換代，并已被納入多項地方附加補(bǔ)充醫(yī)療保險或商業(yè)健康保險項目，疊加患者援助項目后年治療費(fèi)用最低可降至原先的10%以下；同時，O藥憑借在消化道腫瘤適應(yīng)癥和治療線級的覆蓋優(yōu)勢，在消化道腫瘤的全程管理領(lǐng)域積極布局，例如通過攜手中國腫瘤多學(xué)科診療（MDT）聯(lián)盟，推動中國消化道MDT開展，促進(jìn)免疫治療覆蓋患者的全程診療。
結(jié)語
PD-1賽道的競爭，已經(jīng)進(jìn)入下半場。有不少玩家開始從藥物形態(tài)或給藥方式上進(jìn)行創(chuàng)新，不過最終還是要落在具體適應(yīng)癥的開發(fā)和疾病治療上。正如楊志敏部長所述，消化道腫瘤將是未來下一個突破領(lǐng)域，相信PD-1藥物也會成為推動突破的中堅力量。
以O(shè)藥為例，可以發(fā)現(xiàn)它在上消化道腫瘤領(lǐng)域縱深布局，演繹了一種新的競爭模式，即在某個具有真正未被滿足臨床需求的領(lǐng)域內(nèi)持續(xù)進(jìn)行廣度和深度布局，通過臨床價值的最大化，形成競爭壁壘。最重要的是，在《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》實施之后，這種臨床壁壘隨著時間推移并不會消失，反而越加堅固。
注：歐狄沃及其聯(lián)合治療方案用于食管癌的適應(yīng)癥在國內(nèi)尚未獲批。
本資料中涉及的信息僅供參考，請遵從醫(yī)生或其他醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士的意見或指導(dǎo)
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5. 2020-2022 CSCO 胃癌、食管癌指南
6. 咚咚癌友圈 喜訊! 歐狄沃更新患者援助方案, 年治療費(fèi)用降至11萬左右！https://mp.weixin.qq.com/s/Mz-5bhYiu7xFHmQzUQGLTw
