（IC photo/圖）
長期以來，科學(xué)家一直推測，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和身體的其他部位之間，存在一道神秘的屏障，阻止某些物質(zhì)在血液和大腦之間自由流通。
最早意識到這一點的是德國科學(xué)家保羅·埃爾利希（Paul Ehrlich）。一百多年前，埃爾利希在做試驗時，研究如何用染料給不同的組織和器官染色。他給動物注射臺盼藍(lán)（錐蟲藍(lán)）涂料以后，動物的全身組織和器官都變藍(lán)了，唯獨腦和脊髓顏色依舊。對這種現(xiàn)象，埃爾利希的解釋是，大腦組織吸收物質(zhì)的能力不如其他組織。
后來，埃爾利希的一名學(xué)生直接將染料注射進了動物大腦的腦脊液中，結(jié)果與埃爾利希所做的試驗相反，腦組織被染上了色，但身體其他部分卻沒有變色。根據(jù)這兩個發(fā)現(xiàn)，研究人員推論，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和身體的其他部位之間，存在一道神秘的屏障。于是，血腦屏障的概念形成了。
血腦屏障（BBB）是大腦毛細(xì)血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血液與腦細(xì)胞之間的屏障和由脈絡(luò)叢形成的血漿和腦脊液之間的屏障，這些屏障能夠阻止某些物質(zhì)（多半是有害的）由血液進入腦組織。
后來，隨著對血腦屏障的研究步步深入，研究人員發(fā)現(xiàn)，對雞胚注入谷氨酸后，谷氨酸能迅速進入雞胚的腦組織，但谷氨酸很難進入成年雞大腦中。對人的研究也觀察到相似的現(xiàn)象。初生兒患重癥黃疸后，膽汁色素很快透入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并破壞基底神經(jīng)節(jié)形成核黃疸，但成人黃疸患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)則不會被膽汁色素污染。幼兒的血腦屏障的通透性比成人高，這提示，人和動物個體發(fā)育成熟后，血腦屏障的結(jié)構(gòu)和功能才會完善。
到了老年，隨著機體的形狀和功能的退化，血腦屏障的通透性也會增加，因此可能影響到人的健康。老年人的血管會老化出現(xiàn)裂隙，因此血腦屏障也可能像年久失修的水管一樣出現(xiàn)滲漏。臨床上也發(fā)現(xiàn)，一些腦外傷、阿爾茨海默?。ɡ夏晷园V呆）患者體內(nèi)，某些有神經(jīng)毒性的蛋白質(zhì)分子容易從血管滲漏進腦組織，致使疾病惡化。一些研究也發(fā)現(xiàn)，血腦屏障的通透性變大與認(rèn)知功能衰退有一定關(guān)系。
美國斯坦福大學(xué)的托尼·懷斯·科瑞（Tony Wyss-Coray）團隊2020年7月2日發(fā)表于《自然》雜志的一篇文章指出，過去認(rèn)為血腦屏障隨年齡增長而產(chǎn)生變化，但是，這個認(rèn)知并不完全正確。
研究人員對小鼠進行試驗，不使用注射外源示蹤劑追蹤物質(zhì)在血腦屏障中轉(zhuǎn)運的方法，而是采用為構(gòu)成血漿的內(nèi)源蛋白質(zhì)打上化學(xué)小標(biāo)簽來追蹤蛋白質(zhì)在小鼠血腦屏障的轉(zhuǎn)運和全身的活動。
這項研究發(fā)現(xiàn)了兩個不同的現(xiàn)象。一是健康的年輕小鼠的血漿蛋白通過血腦屏障進入大腦的數(shù)量比以前認(rèn)為的多得多。二是年老小鼠的血漿蛋白通過血腦屏障進入大腦的數(shù)量反而比較低。這打破了舊的認(rèn)知。過去認(rèn)為，年輕人的血腦屏障比較強，滲透性低，而老年人的血腦屏障比較弱，滲透性比較高。
是什么原因造成了年輕小鼠的血腦屏障滲透性反而高，老年小鼠的血腦屏障滲透性反而低呢？
關(guān)鍵就在于血腦屏障的組成和結(jié)構(gòu)，以及血腦屏障轉(zhuǎn)運各種物質(zhì)的方式。血腦屏障是由大腦內(nèi)的連續(xù)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接而成，而且有周細(xì)胞以及星形膠質(zhì)細(xì)胞參與，形成完整的基膜。但是，組成血腦屏障的主要細(xì)胞是血管內(nèi)皮細(xì)胞。在血管內(nèi)皮細(xì)胞上有許多受體，一些物質(zhì)的分子，如蛋白分子等，就是通過與血管內(nèi)皮細(xì)胞上的受體結(jié)合，形成像郵遞包裹一樣的囊泡，再由這些囊泡把蛋白分子打包并運轉(zhuǎn)到大腦內(nèi)，或者把大腦內(nèi)的廢物分子打包運轉(zhuǎn)出來。
奧秘在于，年輕小鼠的血管內(nèi)皮細(xì)胞上的受體較多，因而能轉(zhuǎn)運很多物質(zhì)，而年老小鼠的血管內(nèi)皮細(xì)胞上的受體較少，運送的物質(zhì)，如蛋白質(zhì)就較少。這才是年輕小鼠的血腦屏障反而滲透性高，可以運送的物質(zhì)較多的原因。反之年老小鼠的血腦屏障滲透性較低，運轉(zhuǎn)的物質(zhì)較少。同時，這也能從另一個角度解釋為何年老時大腦會衰退，因為新鮮有益的物質(zhì)運送進大腦的較少，而大腦產(chǎn)生的毒素也較少靠受體運出大腦外，只能在腦內(nèi)慢慢蓄積，從而損害大腦。
發(fā)現(xiàn)血腦屏障其實就是血管內(nèi)皮細(xì)胞靠受體轉(zhuǎn)運物質(zhì)的原理后，也可以運用這一原理來研發(fā)藥物，治療疾病。其中可以治療的最嚴(yán)重的疾病就是阿爾茨海默病。在《自然》雜志發(fā)表科瑞團隊文章前的一個多月，美國《科學(xué)》子刊《科學(xué)·轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志也發(fā)表了兩篇文章，介紹了利用血腦屏障轉(zhuǎn)運藥物治療老年性癡呆的初步結(jié)果。
經(jīng)過多年的研究，研究人員知道，阿爾茨海默病的發(fā)生和發(fā)展是因為大腦中聚集了太多的β-淀粉樣蛋白，這種蛋白越多，癡呆癥狀越顯著。如果能通過血腦屏障轉(zhuǎn)運大腦中一種特定的能抑制β-淀粉樣蛋白的物質(zhì)，就可以緩解和治療老年性癡呆。有一種物質(zhì)就能抑制β-淀粉樣蛋白，稱為β位淀粉樣前體蛋白切割酶1（BACE1），是參與β-淀粉樣蛋白形成的一種酶，如果能抑制BACE1，就能抑制β-淀粉樣蛋白的產(chǎn)生和沉積。
而且，研究人員早就發(fā)現(xiàn)，血腦屏障上的運鐵蛋白受體就是一種典型的血管內(nèi)皮細(xì)胞受體，這種受體負(fù)責(zé)把含有鐵的“運鐵蛋白”轉(zhuǎn)運進大腦。美國Denali Therapeutics公司的創(chuàng)始人沃茨（Ryan Watts）團隊發(fā)現(xiàn)，通過特定的抗體中的可結(jié)晶片段（Fc）與運鐵蛋白受體結(jié)合，就能把后者轉(zhuǎn)運進大腦。如果再在這個Fc片段上連接上大分子藥物，如BACE1，就能治療老年性癡呆。
沃茨等人使用了抗體的Fc片段，并不斷誘導(dǎo)它們發(fā)生突變，使其能結(jié)合血腦屏障上的“運鐵蛋白受體”，再把靶向BACE1的抗原結(jié)合片段（Fab）與Fc片段連在一起，就能把BACE1轉(zhuǎn)運至大腦。
對小鼠和猴子的試驗表明，利用血腦屏障中的受體可以連接和形成融合蛋白質(zhì)，如結(jié)合了BACE1大分子的融合蛋白質(zhì)，而且能讓它們突破血腦屏障的阻礙，轉(zhuǎn)運至大腦內(nèi)。結(jié)果，減少了這些動物大腦中的β-淀粉樣蛋白水平。
下一步，研究人員計劃對人進行試驗，看這種突破血腦屏障的給藥方式是否能治療或緩解阿爾茨海默病。這種藥物設(shè)計也可稱為“藥物特洛伊木馬”。
Denali Therapeutics的研究人員也使用這種特洛伊木馬的方法把異氰酸酯2-硫酸酯酶轉(zhuǎn)運到大腦以治療亨特氏綜合征。這是一種致命的溶酶體貯積病，患者缺乏異氰酸酯2-硫酸酯酶而不能化解溶酶體而患病，也稱黏多糖貯積癥。表現(xiàn)為，容顏粗糙、角膜混濁、關(guān)節(jié)僵硬、身材矮小、智力落后等。
能把異氰酸酯2-硫酸酯酶轉(zhuǎn)運到大腦的藥物稱為DNL310，小鼠試驗表明該藥恢復(fù)了亨特氏綜合征小鼠的正常的溶酶體功能，同時阻止了神經(jīng)炎癥和神經(jīng)軸突損傷?，F(xiàn)在，美國食品與藥物管理局（FDA）已批準(zhǔn)DNL310為孤兒藥，將在2020年下半年進行臨床1/2期試驗。
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